Compreender a natureza

Prevenção de agregação amilóide como força motriz da evolução proteica

Sinopse
A agregação descontrolada de proteínas é um desafio constante em todos os compartimentos dos organismos vivos. A falha de um peptídeo ou proteína em permanecer solúvel geralmente resulta em patologia. Até agora, mais de 40 doenças humanas foram associadas à formação de agregados fibrilares extracelulares - conhecidos como fibrilas amilóides - ou depósitos intracelulares estruturalmente relacionados. É bem conhecido que chaperones moleculares e mecanismos elaborados de controle de qualidade existem na célula para neutralizar a agregação. No entanto, um número crescente de relatórios nos últimos anos indica que as proteínas também desenvolveram estratégias estruturais e baseadas em seqüências para evitar a agregação. Esta revisão descreve essas estratégias e as pressões de seleção que existem nas seqüências de proteínas para combater sua agregação descontrolada. Descreveremos os diferentes tipos de mecanismos desenvolvidos por proteínas que adotam diferentes estados conformacionais, incluindo proteínas normalmente dobradas, cadeias polipeptídicas intrinsecamente desordenadas, sistemas elastoméricos e proteínas multimodulares.

Fonte: EMBO reports
Data: 01.08.2007

Comentário 
As estratégias da natureza para combater a agregação das proteínas. O estudo dessas estratégias pode ajudar-nos a criar ou optimizar terapeuticas que ajudem a curar. Como diz a sinopse "mais de 40 doenças humanas foram associadas à formação de agregados fibrilares extracelulares - conhecidos como fibrilas amilóides - ou depósitos intracelulares", portanto vale a pena prosseguir este combate.

Evolução da amilóide.

Evolução da amilóide: o que o normal dobramento de proteínas pode nos informar sobre fibrilogênese e doença

Sinopse
O processo pelo qual uma sequência linear de aminoácidos se dobra em uma proteína tridimensional discreta e funcional é aquela da qual a vida depende. Embora o código que governa o dobramento permaneça um mistério, sabemos que a sequência primária está sujeita à pressão evolutiva para ajustar a taxa de dobra e a estabilidade do produto de acordo com as necessidades fisiológicas. A falha de uma proteína para dobrar corretamente leva a um déficit funcional, que pode ter sérias conseqüências, como na fibrose cística. No entanto, existe uma classe emergente de doenças de início tardio, de progressão lenta, que parecem resultar de um ganho de função associado à forma anormalmente dobrada da proteína. Estas doens, que s caracterizadas por agregados fibrilares ordenados compreendendo diferentes proteas, incluem doens neurodegenerativas comuns, tais como doen de Alzheimer (AD) e doen de Parkinson (PD), bem como muitas doens sisticas raras, tais como polineuropatia amilde familiar (1, 2).

Fonte: PNAS
Data: March 30, 1999

Comentário
O estudo das proteínas pode abrir a porta à cura de múltiplas doenças.

Compreender amilóides

Quebrando o Código de Amilóide Oligômeros

Sinopse

Partindo dos postulados originais que definiram vários distúrbios neurodegenerativos, a evidência acumulada sustenta um papel importante para formas solúveis de proteínas amilóides como toxinas iniciadoras na doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demências frontotemporais e doenças priônicas. Conjuntos multiméricos solúveis de amiloide-p, tau, a-sinucleína e a proteína priónica são geralmente englobados sob o termo oligómeros. Devido às suas propriedades biofísicas, os oligômeros amilóides solúveis podem adotar múltiplas conformações e tamanhos que potencialmente conferem atividades biológicas diferenciais. Aí reside o problema: com conhecimento esporádico e ferramentas limitadas para identificar, caracterizar e estudar oligômeros amilóides, como podemos resolver o enigma de seus respectivos papéis na patogênese dos distúrbios neurodegenerativos? Para aprofundar nossa compreensão dessas doenças devastadoras, o código dos oligômeros amilóides deve ser quebrado..

Fonte: International Journal of Cell Biology
Data: 1 August 2013

Comentário
É preciso fazer algum trabalho de fundo.

Enzima humano pode ajudar

Enzima humana pode reduzir amilóides neurotóxicos em um modelo murino de demência

Sinopse

 Uma ciclofilina 40 ou CyP40, chamada de enzima humana, que ocorre naturalmente, pode revelar agregados de proteínas que contribuem tanto para a doença de Alzheimer quanto para a doença de Parkinson, de acordo com um estudo. A descoberta pode apontar para uma nova estratégia terapêutica para essas doenças.

Fonte: ScienceDaily
Data: June 27, 2017

Comentário

A natureza costuma encontrar as suas próprias soluções. Às vezes só precisamos de lhe dar um pequeno empurrão. Saber deste enzima e compreender o seu funcionamento pode levar a sabermos como o ajudar a curar-nos.

A luta contra as fibrilas amilóides

Cientistas Investigam e Desenvolvem compostos que visam fibrilas amilóides na doença de Alzheimer, outras doenças cerebrais

Sinopse
Os cientistas relatam um avanço em direção ao "design de medicamentos baseado em estrutura", com o potencial de retardar ou tratar a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, diabetes tipo II, ELA (também conhecida como doença de Lou Gehrig) e muitas outras doenças degenerativas.

Fonte: ScienceDaily
Data: July 26, 2013

Comentário
Continua o esforço por desenvolver fármacos que possam desfazer ou impedir a formação das fibrilas amilóides, as responsáveis depois por diversas doenças, dependendo do orgão do corpo onde se acumulam. Ressalvo que as fibrilas amilóides estão relacionadas com o envelhecimento e esta batalha será útil também nas chamadas terapias de rejuvenescimento. 

O estudo da Amilóide pode levar à descoberta de novos antibióticos

Nova estrutura amilóide pode levar a novos tipos de antibióticos

Sinopse
Pesquisadores descobriram fibras amilóides exclusivas usadas pela bactéria Staphylococcus aureus altamente resistente a medicamentos (que causa MRSA). As descobertas podem levar a novos tipos de antibióticos com um novo mecanismo de ação para atacar toxinas bacterianas, dizem eles.


Fonte: Science Daily
Data: February 23, 2017

Comentário
Como dizíamos no post passado o estudo dos amilóides pode ser a grande disciplina da medicina cheia de potenciais meios de cura, mesmo tão surpreendente quanto perspectivar novas formas de antibióticos!

O exercício físico e a Amilóidose

 

Atividade física e patologia beta-amilóide na doença de Alzheimer: Uma mente sã em um corpo sadio.

Sinopse
A doença de Alzheimer (DA) é o tipo mais comum de demência em todo o mundo. Uma vez que o tratamento curativo ainda não foi estabelecido para a DA e devido aos altos custos financeiros e psicológicos dos cuidados dos pacientes, uma atenção especial foi dada às intervenções preventivas, como a atividade física. Evidências mostram que a atividade física tem efeitos protetores sobre a função cognitiva e a memória em pacientes com DA. Vários fatores patológicos estão envolvidos no comprometimento cognitivo associado à DA, alguns dos quais são evitáveis pela atividade física. Além disso, vários estudos experimentais e clínicos estão em andamento para comprovar o papel do exercício na patologia do beta-amilóide (Aβ) como uma das hipóteses mais prevalentes que explicam a patogênese da DA. Este estudo tem como objetivo revisar o papel da atividade física na fisiopatologia relacionada à Aβ na DA.

Fonte: NCBI
Data: 2017 Jun 28

Comentário
O exercício físico mal não parece fazer, portanto é só continuar a fazer essas caminhadas ou ir mais além. 

As fibrilas amilóides

Relação estrutura-atividade de fibrilas amilóides

Sinopse
A agregação de proteínas é um processo no qual as proteínas se auto-associam em entidades macroscópicas imperfeitamente ordenadas. Tais agregados são geralmente classificados como amorfos ou altamente ordenados, sendo a forma mais comum destes os fibrilas amilóides. Fibrilas amilóides compostas de estrutura de folha β cruzada são as marcas patológicas de várias doenças, incluindo a doença de Alzheimer, mas também estão associadas a estados funcionais, como o hion fúngico do HET. Esta revisão tem como objetivo resumir os recentes estudos estruturais de alta resolução de fibrilas amilóides à luz de suas atividades (potenciais). Propomos que a natureza repetitiva da estrutura de β-folha cruzada de amilóides é fundamental para suas múltiplas propriedades: os motivos de repetição podem traduzir uma interação não específica em uma específica através da cooperatividade.


Fonte: Science Direct
Data: 20 August 2009


Comentário
Trata-se de estudar como a estrutura das fibrilas contribui para as suas propriedades. Conhecimentos de base no que às amilóides diz respeito.

No leite UHT também se formam fibrilas amilóides

Estudo do leite melhora a compreensão das doenças relacionadas à idade

Sinopse
Um novo estudo sobre o leite UHT está ajudando os cientistas a entender melhor o Alzheimer, Parkinson e diabetes tipo 2, abrindo as portas para tratamentos melhorados para essas doenças relacionadas à idade.


Fonte: Science Daily
Data: April 20, 2017

Comentário
O estudo das fibrilas amilóides pode revelar-se útil até na conservação do leite, já que se verifica a sua formação em leite UHT armazenado por longo tempo, transformando o leite de um líquido em um gel.

Entendendo a estrutura e montagem da Amilóide

Montagem e desmontagem de amilóide

Sinopse
Fibrilas amilóides são homopolímeros de proteínas que adotam diversas conformações cruzadas. Algumas fibrilas amilóides estão associadas à patogênese de distúrbios neurodegenerativos devastadores, incluindo a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Por outro lado, os amilóides funcionais desempenham papéis benéficos na biogênese do melanossomo, na formação de memória de longo prazo e na liberação de hormônios peptídicos. Aqui, mostramos avanços em nossa compreensão da estrutura e montagem de amilóide, e como distintas linhagens amilóides formadas pela mesma proteína podem causar distintas doenças neurodegenerativas. Discutimos como os zíperes estéricos mutantes promovem a amiloidogênese deletéria e as transições aberrantes de fase líquido para gel. Também destacamos estratégias eficazes para combater a amiloidogênese e a toxicidade relacionada, incluindo: (1) drogas de moléculas pequenas (por exemplo tafamidis) para inibir a formação de amilóide ou (2) estimular degradação amilóide pelo proteassoma e autofagia e (3) desagregação de proteínas que desmontam oligómeros tóxicos amilóides e solúveis. Prevemos que esses avanços inspirem a terapêutica de várias doenças neurodegenerativas fatais.

Fonte: JCS
Data: 13 April 2018

Comentário
É fundamental compreender os mecanismos de montagem das amilóides de modo a poder gizar estratégias de combate à sua formação.

Como as fibrilas amilóides se multiplicam

 

Cientistas descobrem como proteínas no cérebro se acumulam rapidamente na doença de Alzheimer

Sinopse
Pesquisadores identificaram - e mostraram que pode ser possível controlar - o mecanismo que leva ao rápido acúmulo de "placas" causadoras de doenças que são características da doença de Alzheimer.
 

Fonte: Science Daily
Data: July 18, 2016

Comentário
Compreender os mecanismos por detrás da criação das fibrilas amilóides é um passo mais na compreensão de como combater a sua formação.

Desfazer fibrilas amilóides

Como a proteína de levedura quebra as fibrilas amilóides e os aglomerados de proteínas desordenadas

Sinopse
A Hsp104, uma enzima da levedura, quebra tanto fibrilas amilóides quanto aglomerados desordenados. Para estruturas estáveis do tipo amilóide, o Hsp104 precisa de todas as seis de suas subunidades, que juntas formam um hexâmero, para separar os aglomerados. Em contraste, para aglomerados amorfos não amilóides, a Hsp104 exigia apenas uma das suas seis subunidades.


Fonte: Science Daily
Data: November 19, 2012

Comentário
Este é nitidamente o caminho visando uma terapêutica que pode não apenas combater a amilóidose, mas outras doenças associadas às fibrilas amilóides que vão "entupindo" o espaço intra e extra celular! Esta enzima quebra as fibrilas amilóides e com isso pode impedir a sua acumulação, o que poderia ser uma cura para as doenças associadas ao seu acumulo.

Laser na destruição da amilóide na doença de Alzheimer

Possível novo tratamento de Alzheimer? Destruindo Proteínas Amilóides Com Lasers

Sinopse
Os pesquisadores descobriram que uma técnica usada para visualizar as fibras amilóides no laboratório pode ter o potencial de destruí-las na clínica. A técnica envolve o zapping das fibras marcadas com fluorescência com um laser, que pode inibir seu crescimento e degradá-las.
 
Fonte: Science Daily
Data:January 14, 2009

Comentário
Às vezes enganamo-nos nas nossas previsões! Contrário ao que afirmei no último post, há quem esteja aplicando o laser na destruição das fibrilas amilóides. Portanto é uma possibilidade terapêutica ao contrário do que afirmei.

Laser na destruição de amilóide

Destruição de Fibrilas Amilóides de um Fragmento de β2-Microglobulina por Irradiação por Raio Laser *

Sinopse
Para entender o mecanismo pelo qual as fibrilas amilóides se formam, temos feito observações em tempo real do crescimento de fibrilas individuais, usando microscopia de fluorescência interna total combinada com um corante de fluorescência específico da amilóide, tioflavina T (ThT). Em pH neutro, a irradiação a 442 nm com um feixe de laser para excitar ThT inibiu o crescimento de fibrila da β2-microglobulina (β2-m), um dos principais componentes de fibrilas amiloides depositadas em pacientes com amiloidose relacionada à diálise. O exame com um fragmento K3 de 22 resíduos de p2-m mostrou que a inibição do crescimento da fibrila e, além disso, a destruição de fibrilas pré-formadas foram acopladas com a excitação da ThT. Diversas evidências sugerem que a ThT excitada transfere energia para o oxigênio molecular do estado fundamental, produzindo oxigênio ativo, o que causa vários tipos de modificações químicas. Os resultados implicam uma nova estratégia para prevenir a deposição de fibrilas amilóides e para destruir depósitos amilóides pré-formados.

Fonte: JBC
Data: November 3, 2008

Comentário
Não deixa de ser interessante este estudo que permite a destruição de fibrilas amilóides por laser. Não creio que seja dessa forma que nos vamos livrar dos amilóides, mas em casos particulares quem sabe? Pode vir a tornar-se uma terapia.

Os amilóides na miopia

Formação de fibrilas do tipo amilóide e destruição de fibroblastos na cápsula de Tenon em miopia progressiva como resultado da resistência do fator derivado do epitélio pigmentado à proteólise restrita

Sinopse
Mostrámos anteriormente a presença de forma proteolítica de comprimento total (50 kD) e truncada (45 kD) do factor derivado do epitélio pigmentado (PEDF) no olho da cápsula de Tenon em miopia progressiva. O comprimento total PEDF é prevalente na miopia que se correlaciona com a quebra na formação de fibrilas de colágeno. A análise imuno-histoquímica da cápsula de Tenon com anticorpos policlonais para PEDF revelou que o PEDF no grupo controle estava exclusivamente dentro dos fibroblastos, enquanto na miopia, o PEDF era distribuído extracelularmente como halo ao redor de fibroblastos explodidos. Por meio de microscopia de força atômica e análise imunológica com anticorpos anti-fibrilas amilóides, estudou-se a capacidade de fragmentos PEDF recombinantes para formar fibrilas. Apenas PEDF de comprimento total foi mostrado para formar estruturas de fibrilas semelhantes a amilóide, mas não a forma truncada. A acumulação de fibrilas resulta na destruição dos fibroblastos e pode ser a causa de alterações na estrutura bioquímica e morfológica da cápsula de Tenon observada na miopia.



Fonte: NCBI
Data: 2012 Nov-Dec

Comentário
Compreender a formação das fibrilas amilóides é importantíssimo, já que esteas fibrilas são responsáveis ou estão na base de um conjunto de problemas de saúde.  Neste caso é a miopia progressiva.

Porque se deve estudar os amilóides

Fibrilas amilóides
Montagem anormal de proteínas

Sinopse
Amilóide refere-se aos depósitos anormais fibrosos, extracelulares e proteicos encontrados em órgãos e tecidos. O amilóide é insolúvel e é estruturalmente dominado pela estrutura da folha β. Ao contrário de outras proteínas fibrosas, não costuma ter um papel estrutural, de suporte ou motilidade, mas está associada à patologia observada em várias doenças conhecidas como amiloidoses. Estas doenças incluem a doença de Alzheimer, as encefalopatias espongiformes e a diabetes tipo II, todas elas distúrbios progressivos com alta morbidade e mortalidade associadas. Não surpreendentemente, a pesquisa sobre as propriedades físico-químicas da amilóide e sua formação é intensamente buscada atualmente. Neste capítulo, destacaremos as principais descobertas científicas e discutiremos como a estabilidade das fibrilas amilóides afeta a bionanotecnologia.

Fonte: NCBI
Data: 2008 Jul-Sep

Comentário
O estudo dos amilóides não importa só a uma doença, mas a muitas! Portanto o seu estudo devia ser uma prioridade. 

Há uma relação entre o HIV e as fibrilas amilóides

Focalizando o HIV no sêmen para interromper a AIDS
A quebra de fibrilas amilóides no sêmen torna as células menos propensas a serem infectadas, diz estudo pré-clínico da Penn

Sinopse
Pode haver duas novas formas de combater a AIDS - usando uma proteína de choque térmico ou uma pequena molécula - para atacar fibrilas no sêmen associado ao HIV durante as fases iniciais da infecção. O HIV é mais comumente transmitido no sêmen, que contém fibrilas amilóides. Estes podem aumentar a transmissão do HIV, ajudando-o a se ligar à membrana que envolve as células humanas.

Fonte: Science Daily
Data: August 18, 2015

Comentário
As implicações das fibrilas amilóides na saúde humana é tão vasta que quase poderia abrir uma disciplina médica só por si!
Aprender a controlar e/ou eliminar as fibrilas amilóides é Santo Graal da medicina!

Múltiplas faces da Amiloidose

Um caso invulgar de dor generalizada: Paramiloidose simulando fibromialgia

Sinopse
Os autores relatam o caso de uma paciente de 52 anos de idade, acompanhada previamente no Ambulatório de Reumatologia, com diagnóstico de fibromialgia (FM). Aproximadamente 2 anos após este diagnóstico, ela apresenta uma queimadura de 2º grau em uma mão, como resultado de hipoestesia térmica. O paciente descreveu hipostesia dos membros superiores e inferiores distais, ausência de esfíncter anal e diarréia crônica com piora progressiva. A eletromiografia mostrou polineuropatia axonal sensitivo-motora, crônica, moderada a grave. A biópsia muscular e nervosa mostrou deposição de substância amilóide. A pesquisa de TTR Met 30 foi positiva, confirmando o diagnóstico de polineuropatia amiloidótica familiar. Este é o primeiro caso relatado de polineuropatia amiloidótica familiar como parte do diagnóstico diferencial da fibromialgia.

Fonte: Research Gate
Data  January 2009

Comentário
A amiloidose é uma espécie de doença camaleónica, podendo o seu diagnóstico ser tremendamente difícil. É preciso alertar a classe médica.