Evidência de que o realce de pequenas moléculas da atividade da β-hexosaminidase corrige o fenótipo comportamental em camundongos APPE693Q holandeses por meio da redução da Aβ ligada ao gangliosídeo
Sinopse
Determinados péptidos Aβ-amilóide mutantes de Alzheimer (isto é, o mutante holandês APPE693Q) formam complexos com gangliósidos (GAβ). Estes péptidos mutantes de Aβ podem também sofrer agregação e acumulação aceleradas após exposição a GM2 e GM3. Nós hipotetizamos que o aumento da atividade da β-hexosaminidase (β-hex) levaria a uma redução nos níveis de GM2, que por sua vez, causaria uma redução na agregação e na acumulação de Aβ. A pequena molécula OT1001 é uma chaperona farmacológica direcionada ao β-hex com boa biodisponibilidade, penetração da barreira hematoencefálica, alta seletividade para β-hex e baixa citotoxicidade. Os camundongos transgênicos APPE693Q holandeses acumulam Aβ oligomérico à medida que envelhecem, bem como a ansiedade dependente de dose de oligômero Aβ e o novo reconhecimento de objeto prejudicado (NOR). O tratamento de camundongos APPE693Q holandeses com OT1001 causou um aumento dose-dependente nos níveis de β-hex cerebral até três vezes acima daqueles observados no início do estudo. O tratamento com OT1001 foi associado à redução da ansiedade, melhora do comportamento de aprendizado na tarefa da NOR e reduziu drasticamente o acúmulo de GAβ no subículo e no córtex perirrinal, ambos os quais são regiões cerebrais necessárias para a NOR normal. Chaperones farmacológicos que aumentam a actividade? -Hex podem ser eis na redução da acumulação de certas espécies mutantes de Aβ E na prevenção da patologia comportamental associada.
Fonte:
NCBI
Data:
2014 Oct 28
Comentário
Este assunto é abrangente já que como diz no início do artigo: "Acumulação anormal de gangliosídeos - que podem atuar para semear esses eventos de agregação incorreta3,4 - tem sido implicada como um fator celular chave na patogênese de múltiplas doenças, incluindo gangliosidoses primárias (isto é, doenças de Sandhoff, Tay-Sachs e Gaucher). O acúmulo de gangliosídeos também é uma característica de doenças aparentemente disparatadas, como a doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) e a doença de Alzheimer (DA)." Ou seja: "Foi descoberto que a atividade da β-hexosaminidase está diminuída na doença de Alzheimer (DA), apontando para um potencial mecanismo convergente da doença." [
ScienceDirect, 2015]
